Die Menschheit steht kurz vor ihrer Vernichtung. 90 Prozent der Bevölkerung wurden bereits von den Chimera, so heißen die fiesen Invasoren, ausgerottet. Die wenigen Überlebenden haben sich in kleine unterirdische Höhlen zurückgezogen oder sind auf der Flucht. Der Protagonist Joseph Capelli wohnt in einer unterirdischen Behausung namens Haven, zusammen mit seiner Frau und seinem Sohn. Eigentlich hatte er dem Kämpfen abgesagt, doch die Chimera haben einen fiesen Plan und wollen mithilfe eines Wurmlochs die Erde abkühlen und so ihr Heimatklima schaffen. Das will Joseph um jeden Preis verhindern, denn er und seine Frau möchten eine bessere Zukunft für ihren gemeinsamen Sohn.
- Eine Oase der Menschheit -
Dabei beginnt alles so ruhig. In Haven spielen die Kinder mit ihren Eltern und die Bewohner gehen ihrem Tagwerk nach. Doch an vielen Stellen liegen Verletzte, die auf die andauernde Gefahr eines Chimera-Angriffes deuten. Ihr werdet zum Techniker von Haven gerufen, bei dem ihr euch eine Alienwaffe, genannt Bullseye, abholt. Als ihr gerade eure ersten Probeschüsse abgegeben habt, berichtet ein Späher von Chimera-Truppen, die kurz vor Haven sind. Eigentlich hatte Jospeh sich dem Kämpfen entsagt, doch wenn ein Chimera-Angriff bevorsteht, greift auch er wieder zur Waffe. Natürlich verteidigt ihr Haven, wenn auch mit einigen Verlusten. Als ihr gerade zurückkehrt, wartet bereits Dr. Malikov, ein Bekannter aus der Resistance-Reihe, auf euch. Er berichtet euch von dem Plan der Chimera und bittet euch ihn zu begleiten, um sie aufzuhalten. So gilt es möglichst schnell nach New York zu gelangen, wo die Chimera das Wurmloch öffnen wollen. Dabei seht ihr viele vom Krieg zerstörte und entstellte Städte der USA.
Resistance 3 weiß vor allem durch die dichte Atmosphäre zu überzeugen. In keinem anderen Teil der Resistance-Reihe war die Gefahr durch die Chimera, die Verzweiflung und Angst der Bevölkerung und der Bauchschmerz-Faktor so hoch. Anfangs seht ihr die Opfer der Chimera-Angriffe. Ihr findet ein Handbuch, in dem erklärt wird, dass der einzige Weg um der Infektion eines Bisses zu entgehen, eine Amputation ist. Daraufhin seht ihr einen jungen Mann, mit fehlendem Arm auf einem Feldbett schlafen. Ständig hört ihr ein Überlebenden-Radioprogramm, in dem verzweifelte Mütter und Väter nach ihren Kindern oder Verwandten suchen und um Hilfe bitten. Resistance 3 weiß einerseits zu schocken, andererseits aber auch genau wie es den wunden Punkt der Spieler treffen kann. Die Wendungen der Story im Spiel treffen einen wunden Punkt und lassen einen des Öfteren hilflos zuschauen.
» Ich suche meine Tochter. Hat irgendjemand meine Tochter gesehen? «
